新传媒网德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员发现，Y 染色体上的一个基因在 KRAS 突变的结直肠癌 (CRC) 中表达上调，增加了肿瘤细胞的侵袭性并降低了男性患者的抗肿瘤免疫力。
这项临床前研究于今天 6 月 21 日发表在《自然》杂志上，为了解导致男性 CRC 转移增加和预后不良的分子和细胞机制的长期谜团提供了新的见解。结果强调了编码表观遗传酶的 Y 染色体基因 KDM5D 作为潜在的治疗靶点，并揭示了其在调节抗肿瘤免疫反应中的非典型功能。
“利用新型结直肠癌模型的实验优点，我们的综合计算和功能分析表明，致癌 KRAS 调节 Y 染色体基因，促进男性转移和肿瘤免疫逃避，”癌症生物学教授 Ronald DePinho 医学博士说。“我们现在有了一个值得进一步研究的可行目标，提供了一条拦截途径，将改变患有 KRAS 突变结直肠癌的男性疾病的自然史。”
长期以来，转移性结直肠癌(癌症死亡的第二大常见原因)患者的结局存在显着的性别差异，男性通常比女性的发病率更高，预后更差。然而，这些差异的根本机制主要归因于生活方式的差异以及可能的性激素。
虽然生活方式的改变可以使患者受益，但许多评估激素干预措施以改善男性结直肠癌结果的临床研究得出了负面或不确定的结果，这凸显出需要对导致男性更严重疾病的分子细微差别有更深入的机制了解。
实验室模型揭示肿瘤生物学中基于性别的差异
第一作者、DePinho 实验室的 Jiexi Li 博士领导了这项研究工作，并生成了密切反映人类 CRC 转移进展进化的基因工程小鼠模型，包括具有致癌 KRAS 以及失活的 APC 和 p53 肿瘤抑制因子的模型，CRC 患者中最常见的突变蛋白。
Li 是 MD 安德森 UTHealth 休斯顿生物医学科学研究生院的应届毕业生，他观察到，只有具有 KRAS 突变的模型才表现出性别特异性差异，与女性相比，男性表现出更高的转移频率和更短的总生存期。这导致 Li 推测 KRAS 可能是这些性别差异的驱动因素。
跨物种和转录组分析显示 KDM5D 在这些模型中高度上调，进一步的探索发现它在抑制细胞粘附和抗肿瘤免疫基因、促进转移行为方面发挥着重要作用。
