研究人员揭示了 ASD 风险因子 POGZ 在控制 2C 程序和逆转录转座子元件中的关键作用

哺乳动物基因组的很大一部分由逆转录转座元件(RE)组成。与之前认为这些是“垃圾DNA”的假设不同，最近的研究表明，内源性逆转录病毒(ERV)和长散布核元件1(LINE1)等RE在胚胎干细胞(ESC)和胚胎发生过程中发挥着重要作用。

越来越多的研究表明，ERV 在许多神经系统疾病中异常激活，更重要的是，ERV 直接参与疾病的病理过程。

人类 ZNF 结构域衍生的 Pogo 转座元件 (POGZ) 基因是神经发育障碍，特别是自闭症谱系障碍(ASD) 和智力障碍(ID)中突变的最高风险基因之一。不幸的是，POGZ 功能障碍的潜在病理学仍然难以捉摸。因此，了解POGZ的分子功能非常重要。

中国科学院水生生物研究所孙玉华教授课题组在《Cell Reports》发表的一项研究中发现，ASD危险因子POGZ通过沉默Dux 基因和 ERV。

研究人员利用CRISPR/Cas9技术生成了POGZ突变型ESC。POGZ 缺失会导致 2C 基因和重复元件上调，从而导致向 2C 样 (2CLC) 状态的转变和基因组不稳定。通过 ChIP-seq 和 CUT&Tag，他们证明 POGZ 直接占据并抑制 2C 主基因 Dux 和逆转录转座子元件的子集。

此外，研究人员发现，在 ESC 神经诱导过程中，POGZ 持续需要抑制 ERV，并且嵌合转录本在 POGZ 结合的 ERV 内启动，并剪接到神经基因的基因外显子上。孙教授说：“这些发现表明，由于 POGZ 结合的 ERV 的异常表达，附近基因的失调可能会导致 POGZ 患者的疾病病理。”

该研究代表了使用 ESC 模型理解 POGZ 功能的重大进展，并为理解 POGZ 功能障碍引起的神经疾病机制提供了见解。